βアミロイド蛋白誘発障害に対する

神経ペプチドGLP-1の作用

名城大学薬学部　薬品作用学研究室

岡 　淳 一 郎

　Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) は、腸管で preproglucagon から翻訳後修飾により産生されるアミノ酸 37個のペプチドで、フラグメント (7-36)NH2 または (7-37) になって糖依存的にインスリン分泌を促進することが見出され、糖尿病治療への応用が検討されている。その後の研究から、脳内にも存在し、視床下部で摂食抑制と体温低下作用を示す神経ペプチドであることが報告されたが、これ以外の脳内部位での作用は不明であった。我々は、脳内に投与した GLP-1 がグルタミン酸遊離作用を介して海馬神経活動を調節していることを見出した。海馬は学習・記憶に関与している部位であるため、本研究では痴呆モデルであるβアミロイド蛋白持続注入ラットを作製して GLP-1(7-36)NH2 およびその受容体拮抗薬である exendin(9-39) の作用について検討した。

　(1)アルツハイマー型痴呆の重要な誘発因子であるβアミロイド蛋白をラット脳室内に持続注入することにより、通常の海馬では抑制されている GLP-1 産生が誘導され、海馬神経に対して抑制作用を示していることが明らかになった。(2)βアミロイド蛋白による学習記憶障害に対して、外来性の GLP-1(7-36)NH2 は改善作用を示した。(3) GLP-1受容体拮抗薬 exendin(9-39) を併用した実験から、βアミロイド蛋白により産生が誘導される内在性 GLP-1 がβアミロイド蛋白による学習障害や神経細胞死を仲介していることが示唆された。

　βアミロイド蛋白で誘発される脳機能障害に対して GLP-1 は相反する２つの作用、すなわち外来性 GLP-1 による急性改善作用と内在性 GLP-1 が持続的に細胞内に影響することによる増悪作用を示した。各々の作用機序の詳細と、βアミロイド蛋白による GLP-1 産生促進機序の解明が今後の課題である。